抗逆转录病毒药物的发展、现状与下一个十年
艾滋病的肆意传播对人类生存和发展提出了严峻挑战，艾滋病以潜伏时间长、感染后难以察觉、传染范围广及死亡率极高成为世界上最具破坏力的流行病之一。随着艾滋病病毒感染人数的增加，抗艾滋病药物的研究已成为世界重大课题之一。本文参考2018年的一篇综述“Anti-retroviral drugs: currentstate and development in the next decade”及公开资料对艾滋药物研究的历史、现状及未来十年进行介绍。
1抗逆转录病毒药物的发展
1981年，人类历史上第一例艾滋病病例在美国被报告。1983年，人类免疫缺陷病毒（HIV）在被定义为病原微生物。四年后，第一个艾滋病药齐多夫定（Zidovudine）被美国FDA批准，并开启了抗逆转录病毒化疗的新纪元。在抗逆转录病毒药物发展的第一个十年，尽管药物可以减少病毒量，增加CD4+细胞数量，并在短期内延长生存期，但却没有从根本上改变艾滋病病毒感染者的命运，而且存在药物毒性、耐药性和价格高昂等问题。1996年引入的抗逆转录病毒疗法（ART）进一步提高了对HIV的长效抑制，它能够显著恢复免疫功能，改善临床症状和延长寿命。如今，随着抗逆转录病毒药物的进一步发展以及多种抗逆转录病毒治疗方案和固定剂量复合制剂（FDC）的出现，艾滋病已成为一种慢性、易处理的传染性疾病。
2抗逆转录病毒药物的现状
截至2018年10月，美国FDA共批准了49种抗逆转录病毒药物，其中包括31种单片和18种FDC治疗药物（表1）。这些药物根据作用病毒靶点的不同，可分为核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs），非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs），蛋白酶抑制剂（PIs），整合酶链转移抑制剂（INSTIs），融合抑制剂（FIs），入口抑制剂（EIS），药代动力学增强剂（PES）和固定剂量组合剂。
来源于参考文献1及公开资料整理
近年来，虽然FDC被广泛研究，但寻找新的ARV药物似乎趋冷，以下介绍三种研发较快的经典的ARV药物。
1. Tenofovir alafenamide Fumarate（TAF）
TAF是核苷酸转录酶抑制剂，与Tenofovirsdisoproxil（TDF，替诺福韦的新前药）具有相似的结构。最初，TAF旨在改善TDF诱导的肾和骨毒性。TAF对CD4+T细胞和巨噬细胞的50％有效浓度（EC50）分别为11.0和9.7 nmol/L。与TDF相比，TAF优势在于可以配制成小片剂的FDC，制造成本低，并且显示出更低的肾毒性和骨毒性。因此，TAF正成为TDF的优选替代品，具有更好的功效。Tenofovir Alafenamide Fumarate（富马酸磷丙替诺福韦）已于2016年11月10日获FDA批准上市，商品名为Vemlidy®。
2. Doravirine
Doravirine是高度特异性的非核苷逆转录酶抑制剂。对野生型HIV（WT），103 N和Y181C逆转录酶（RT）突变体的半数最大抑制浓度（IC50）分别仅为12，9.7和9.7 nmol/ L。Doravirine对10种不同的HIV-1亚型病毒表现出一致的抗HIV活性，这表明doravirine总体上优于efavirenz，并且与etravirine（ETR）和RPV相当。体外双药联合研究表明，Doravirine对18种其它FDA批准的抗HIV药物的抗病毒活性没有拮抗作用。在体内，Doravirine表现出强大的抗病毒活性和良好的耐受性。基于名为DRIVE-AHEAD和DRIVE-FORWARD的两项多中心、活性对照的关键性随机双盲临床III期试验的的结果。Doravirine（100 mg）已于2018年8月30日获美国FDA批准上市，商品名为Pifeltro®，与拉米夫定（lamivudine, 3TC, 300mg）和替诺福韦地索普西富马酸盐（tenofovirdisoproxilfumarate, TDF, 300mg）组成的每日一次的口服固定剂量复方片剂也同时获得批准，商品名为Delstrigo®，均用于治疗未接受过抗病毒疗法的成年HIV-1感染患者。
Bictegravir（BIC，GS-9883）
BIC是一种新的HIV-1整合酶链抑制剂。它抑制T细胞系和原代人T淋巴细胞中的HIV复制，EC50值范围为1.5至2.4 nmol/ L，选择性指数高达8700。BIC在体外与TAF，emtricitabine 和darunavir具有抗HIV协同效应。与INSTIraltegravir和elvitegravir相比，BIC显示出抗性的提高，并且与dolutegravir针对9种INSTI抗性定点HIV-1突变体相当。BIC/ emtricitabine / TAF组成的一天一片复方制剂，已于2018年2月获FDA批准上市，商品名为Biktarvy®，其疗效和安全性在4项III期试验中得到验证。
3抗逆转录病毒药物未来十年
在过去的十年中，ARV研究已经从新药开发转向优化目前的固定剂量组合。目前的FDC仍是一线抗击HIV感染的主要治疗药物。因此，开发长效制剂，口服附着抑制剂和成熟抑制剂已成为抗逆转录病毒药物的迫切需求，对于改善未来十年的HIV治疗至关重要。
图1 未来十年的ARV药物（来源于参考文献1）
1.长效抗逆转录病毒药物。
目前，ARV药物通过终身每日口服方案给药。然而，在HIV-1患者中经常观察到ARV的依从性差，这一定程度增加了病毒突变和耐药性的机会。长效AVR可避免每日口服的局限性，并且在暴露前或暴露后提供持久的ARV功效。这类药物包括Rilpivirine（RPV）和Cabotegravir。另外，纳米制剂ART（NanoART）是另一种延长ARV药物半衰期的长效策略。在过去十年中，纳米技术被用于在药物大小、形状和表面电荷水平上操纵传统ARV药物。一些研究表明，固体晶体纳米粒子可以显着提高血液循环和淋巴组织中的药物水平，选择性地靶向作为细胞药物贮库的单核巨噬细胞，将ARV药物如阿扎那韦递送至组织贮库。
2. 新型附着抑制剂。
HIV-1进入靶细胞涉及病毒附着，共受体结合和融合。新型附着抑制剂可作用于每个过程。表2汇总了目前已进入晚期临床试验的附着抑制剂。
3. 成熟抑制剂。
目前，成熟抑制剂已被开发为一种新型ARV药物，其作用于HIV病毒体最后的组装和包装步骤。与PI不同，HIV成熟抑制剂直接与HIV衣壳蛋白结合，并抑制病毒蛋白组装成感染性HIV颗粒。由于没有其他类别的药物有这种作用机制，因此成熟抑制剂可对抗对其它药物耐药的HIV毒株。一些成熟抑制剂如BMS-955176的临床试验正在进行中。
结语：人类在艾滋病的治疗方面已经取得了一定成效，但距离艾滋病完全治愈还为时尚早，艾滋病的防治事业也仍然任重道远。但相信在全球的共同努力下攻克艾滋病肯定只是时间问题。
参考资料：Anti-retroviral drugs: current stateand development in the next decade，Acta Pharm Sin B, 2018,8(2): 131–136.
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